脑卒中领域获批创新药 研发历时12年

脑卒中领域获批创新药 研发历时12年

瞿依贤/文

全球脑卒中治疗领域迎来获批创新药。2020年9月18日，全国神经内科年会期间，国家1类新药先必新R（通用名：依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）在北京举办上市发布会，由此开始商业化销售。

先必新由先声药业历时12年研发，临床数据显示，这款药可显著降低急性缺血性脑卒中（AIS）引发的脑神经损伤，并将现有治疗时间窗从24小时延长至48小时。

Ⅲ期入组1194例患者

由于具有重大临床价值，依达拉奉右莰醇注射液浓溶液先后两次获得国家重大新药创制专项支持，分别为2013年十二五“重大新药创制”专项和2019年“重大新药创制”专项。2018年12月还获得国家药品监督管理局（NMPA）优先审评资格。

今年7月30日，先必新获NMPA批准上市，批准文号是“国药准字H20200007”，获批适应症为改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

先必新的Ⅲ期临床试验是多中心、随机、双盲、平行、阳性对照研究，也是国内治疗AIS为数不多的大规模临床试验。上市发布会上，担任Ⅲ期临床试验PI（主要研究者）的首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授对数据进行了解读，入组1194例患者的试验结果表明，对于发病48小时以内的AIS患者，即使与已有明确疗效的神经保护剂依达拉奉相比，先必新仍具有显著优势，可进一步改善神经功能结局，提升疗效。

具体来说，III期临床试验主要评价依达拉奉右莰醇注射用浓溶液相比依达拉奉注射液治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性。

该研究计划入组1200例发病时间在48小时之内的急性缺血性卒中患者，按照1:1比例随机分配进入依达拉奉右莰醇组或依达拉奉组，每组600例。接受依达拉奉右莰醇37.5mg（依达拉奉30mg，右莰醇7.5mg）或依达拉奉30mg静脉注射给药，每日两次，给药间隔12小时，连续用药14天。观察并随访至给药后第90天，对第14、30、90天卒中后相关量表进行评分，并对试验期间安全性进行随访。

除6例受试者未接受研究药物治疗，总计1194例纳入全分析集，其中599例纳入依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗组，595例纳入依达拉奉治疗组。

全分析集显示，依达拉奉右莰醇组治疗第90天mRS评分≤1分的患者比例显著高于依达拉奉组。依达拉奉右莰醇组为65.61%（393/599），依达拉奉组为57.48%（342/595），两组间差异为8.13%，具有统计学意义。以治疗第90天mRS评分≤1分的患者比例为因变量，以基线mRS患者比例、年龄、性别、既往卒中史和治疗距发病时间为协变量建立多因素Logistic回归模型，依达拉奉组较依达拉奉右莰醇组的优势比（OR）为0.695，具有显著统计学意义。

对此，王拥军表示：先必新在2015年全国45家医院启动了验证临床效果的Ⅲ期临床试验，结果证明了新的神经保护剂先必新优于传统的神经保护剂，这是近5年来神经保护剂的一个巨大进步。希望在未来能有更多的临床医生参与上市后的评价，为中国脑血管病新药发展注入新的活力，为中国脑血病患者带来新的希望。

中山大学附属第一医院神经科主任、中华医学会神经病学分会候任主任委员曾进胜在上市发布会上表示：神经系统疾病种类繁多，病因和发病机制相当复杂，自由基损伤和炎症反应是其中的重要因素，先必新具有清除自由基、抑制炎症反应双重机制，期待在更多领域能深入探索，惠及更多患者。

此外，世界卒中协会主席、STROKE杂志前任主编MarcFisher教授为现场与会专家分享了取栓治疗中神经保护和神经修复药物的应用，并对先必新的上市表示祝贺，他表示希望先必新能应用于国外卒中患者。

先必新上市仪式环节后，为进一步加强脑血管病全程管理领域的学术研究、交流与合作，推动中国脑血管病全程管理领域的科研事业发展以及诊疗水平的提高，先声药业宣布，与中国卒中学会合作支持的“中国卒中学会脑血管病全程管理项目启航基金”项目正式发布。

先声药业期望以此为契机，不断提升脑血管病领域科研水平，与更多的临床医生共同推动中国脑血管病领域的科研发展，为更多脑血管病患者得到更有效治疗一起努力。

首期课题申请将于2020年9月开放，研究者可通过中国卒中学会官网“国卒中学会官网启航基金项目专区”申请，项目委员会成员将根据选题、内容、设计、团队和预算五大方面综合评分，鼓励具有创新性、前瞻性、时效性和学科价值的优秀科研项目。

为了提升目标医生的科研思维以及对科研的认知，帮助目标医生查缺补漏，完善课题，基金会还将定期开展12场科研培训会，由区域评审负责人对申请课题的基层医院开展研究方法、数据统计等进行系统培训。

延长治疗窗口

近年来，卒中已成为导致中国居民死亡的主要原因之一，2018年发布的第4版《中国脑卒中防治报告》指出，中国每5位死亡者中至少有1人死于卒中。中国卒中死亡人数约占全球卒中死亡人数的三分之一，而带病生存的卒中患者在中国已高达1300万。《全球疾病负担研究》估计，随着人口老龄化的日益加剧，中国已成为卒中终生风险最高和疾病负担最重的国家，高达39.3%。脑卒中给中国带来的社会经济负担达1000亿元/年。

脑卒中的救治具有高度的时间依赖性，患者接受救治的时间每延迟1分钟，将丢失190万神经元及140亿神经突触丢失或功能损坏。因此，脑卒中的救治中很重要的一部分是保护患者的神经元，以减少脑卒中死亡及伤残损失，降低社会经济负担。

对于占比超过八成的最常见卒中类型——缺血性脑卒中的治疗，近年来溶栓、血管内治疗等血管再通技术已经取得了较大进展，在时间窗内能够接受溶栓治疗的患者比例达到24%。但是，仍有七成以上患者错过时间窗或存在出血风险，这就导致他们无法使用只适用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。血管再通率提高患者临床获益比例较低的矛盾，仍是目前临床实践中面临的重要问题。因此，还需要进一步研究脑卒中的神经损伤及修复机制，并寻求有效治疗策略。

炎症是缺血性卒中的潜在治疗靶点，其与兴奋性毒性、氧化应激等各个因素之间相互促进形成恶性循环通路，致使损伤加重，进而导致梗塞灶扩大、神经细胞受损、脑水肿等。

右莰醇是新型的炎症抑制药物，能有效抑制炎症反应导致的细胞因子和炎症蛋白表达，并能激活GABAa受体，阻断以上恶性循环通路，进而减少细胞凋亡和细胞坏死，保护血脑屏障，减轻脑水肿，从而减轻缺血再灌注损伤。

依达拉奉是一种高效的自由基清除剂和抗氧化剂（清除羟自由基、一氧化氮自由基和ONOO－离子），于2001年6月在日本正式获批作为脑卒中的治疗药物上市，可有效改善卒中患者预后。2004年，先声药业全球第二家上市必存R（依达拉奉注射液），成为国内畅销的依达拉奉药物品牌。

目前，依达拉奉已纳入国内外多部权威指南、临床路径。基于其清除自由基，抑制氧化应激损伤的确切机制，依达拉奉在罕见病肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的应用也获得快速发展，并在日前获批国内ALS的适应症。

先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）以4:1的配比组合，科学配伍了两种活性成分：依达拉奉和右莰醇，应用两种成分清除自由基、抗炎以及保护血脑屏障等多重作用机制，可显著降低急性缺血性脑卒中引发的脑神经损伤，是两种成分的首次成药。III期临床试验数据表明，对比单方依达拉奉注射液，依达拉奉右莰醇显示出明确的疗效优势、临床安全性相似，并大幅度将现有治疗时间窗从24小时延长至48小时，这对国内卒中治疗来说意义重大。

资料显示，先必新于2007年开始立项，至今拥有8项发明专利，核心专利在美国、日本、澳大利亚、加拿大、欧洲、中国香港等国家和地区获得授权。

（瞿依贤/文）

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